On the road again... with monsters !
Sam Winchester (Jared Padalecki) a tout fait pour échapper à sa famille trempée dans d'étranges histoires. à€ la différence de son frère aîné Dean Winchester (Jensen Ackles), Sam a rejeté les idées de son père qui cherche désespérément les forces du mal qui ont tué leur mère quelques années plus tôt. Pour prendre de la distance avec sa famille, Sam part juste après le lycée à l'université. Dans sa nouvelle vie, il vit avec sa copine Jessica et poursuit des études de droit. Dean, quant à lui, a suivi le chemin se son père. Quand Dean arrive chez Sam c'est pour lui annoncer que leur père a disparu... Sam est contraint d'aider Dean à le retrouver.
Apres 4 années de distance, les deux frères sont enfin réunis et refont connaissance ; leur rivalité fraternelle n'a toujours pas disparu et une certaine tension règne encore entre eux. Bien qu 'ils aient grandi ensemble, les deux frères ont des points de vue différents. à€ première vue, Dean semble être courageux mais il ne cesse de se rappeler la mort violente de sa mère ; Sam étant trop jeune pour s'en souvenir.
Un mystérieux appel téléphonique de leur père les mène à une ville de Californie marquée par une série de décès non expliqués. Ils pourraient bien être en rapport avec une jeune femme qui aguiche les jeunes hommes au volant de leur voiture... Seul problème, cette jeune femme serait morte il y a des années ! Les deux frères découvrent rapidement un carnet de leur père et commencent alors leur quête de chasse aux démons.
Apres cet épisode, les deux frères continuent a chercher leur père a travers les USA et rencontrent sur leur route des créatures les unes plus terrifiantes que les autres : Bloody Mary, le Wendigo, l'homme au crochet, des fantômes amoureux..
Les frères se mettent alors à traquer les forces surnaturelles tout en cherchant leur père.